Болезнь Вильсона — Коновалова - симптомы и лечение

Редкое заболевание Вильсона — Коновалова — наследственное дистрофическое заболевание, вызванное избыточным содержанием меди в организме. Металл скапливается, преимущественно, в головном мозге, глазах (что приводит к появлению характерной пигментации), печени и почках. Это приводит к нарушению обмена веществ и прогрессированию дистрофических изменений.

Болезнь Вильсона — Коновалова

Заболевание было впервые описано в 1912 году английским неврологом Семюэлем Вильсоном. В своем труде он подробно описал симптомы и изменения внутренних органов при этой патологии. Обычно первые признаки проявляются в раннем возрасте, а позднее появляется жесткость, затруднения при глотании, снижение двигательных способностей мягкого неба, языка и губ (что может вызвать расстройства речи — дизартрию). Также развиваются неконтролируемые движения, изменения психики — застойное или необоснованное возбуждение, агрессия, которая в последние этапы переходит в равнодушие, иллюзии и галлюцинации.

Российский невролог Николай Васильевич Коновалов провел исследования по болезни Вильсона в течение многих лет, что позволило ему разработать уникальную классификацию форм этого заболевания. За вклад в изучение этой проблемы его фамилия стала неотъемлемой частью названия болезни.

Частота заболевания составляет от 1 до 9 случаев на 100000 человек.

Основная причина возникновения болезни — мутация гена с именем ATP7B, который отвечает за транспорт меди в белок церулоплазмин. Существует более 300 известных мутаций этого гена, а их число постоянно растет. По оценкам, аномальный ген имеет примерно 1% населения. Симптомы проявляются только при наличии патологического гена от обоих родителей. Болезнь поражает как мужчин, так и женщин с одинаковой частотой.

В случае выявления аналогичных признаков, обратитесь к врачу. Самолечение может быть опасным для вашего организма!

Симптоматика при данном заболевании делится на четыре основные группы:

• симптомы поражения печени;
• неврологические проявления;
• психические проявления;
• изменения в других внутренних органах.

Наиболее значительные признаки болезни — поражение печени, неврологические и психические симптомы, изменения в глазах.

Признаки поражения внутренних органов при болезни Вильсона — Коновалова:

Изменения в печени обычно являются первыми признаками заболевания (часто они проявляются в раннем возрасте). Иногда болезнь Вильсона — Коновалова начинается с острого или хронического гепатита, который может быть ошибочно принят за воспалительное заболевание печени. Первым проявлением будет быстрое появление желтухи: кожа и слизистые оболочки становятся желтого оттенка. К этому могут добавиться симптомы интоксикации и астении (слабость, утомляемость, неустойчивость настроения). Также возможна анорексия.

Неврологические признаки и признаки психических расстройств при болезни Вильсона — Коновалова встречаются в 35 и 10 % случаев соответственно, обычно в возрасте от 10 до 35 лет, но могут начаться и позднее. Неврологическая симптоматика включает нарушение координации с дрожанием при удержании позы, а также может наблюдаться покойный тремор. Развивается мышечная дистония — непроизвольное сокращение мышц с изменением положения тела. Изменения в тонусе мышц приводят к нарушению ходьбы, а также изменению речи. Проявляется повышенное слюноотделение.

Психическая симптоматика обычно у трети пациентов наблюдается перед всеми остальными признаками. Поскольку проявления неспецифичны, их часто не связывают с болезнью Вильсона — Коновалова. У детей может наблюдаться задержка или остановка развития, снижение успеваемости и концентрации внимания. Проявляется резкая смена настроения — чувство счастья сменяется страхом и тревогой. Возможны проявления агрессии или сексуальных отклонений. Острые психические нарушения (психозы) встречаются редко.

У взрослых пациентов замедляется скорость мыслительных процессов при сохранении памяти о прошлом. При развитии слабоумия агрессию и депрессию сменяет беспричинная эйфория, а затем эмоциональная отупление. Усиливаются симптомы, такие как беспричинный смех и плач, болезненные рефлексы ротовой мускулатуры, хватательные автоматизмы .

кольца Кайзера-Флейшера

Поражения глаз при болезни Вильсона включают кольца Кайзера-Флейшера и медную катаракту типа «подсолнух». Правильную интерпретацию этих признаков может дать только специалист, так как они могут быть признаками и других заболеваний. Кольца Кайзера-Флейшера не всегда видны невооруженным глазом, порой их можно обнаружить только при осмотре у офтальмолога с использованием щелевой лампы .

Основной причиной болезни Вильсона — Коновалова является нарушение обмена веществ в организме, что приводит к накоплению меди в различных органах и тканях, с последующим нарушением их функций. Различные симптомы возникают из-за разнообразия мутаций гена ATP7B, определяющего характер проявления заболевания.

Ген ATP7B кодирует белки, ускоряющие химические реакции с медью у человека: АТФ-азу 7А и АТФ-азу 7В. Первый фермент помогает всасыванию меди в кишечнике и проникновению её в головной мозг. Фермент мРНК АТФ-аза 7В присутствует в клетках печени и капиллярах мозга, способствуя выводу меди из мозга в кровь и из крови в желчь. Недостаток этого вещества вызывает болезнь Вильсона — Коновалова.

Накопление меди в организме ведет к хроническому отравлению. При скоплении в печени и мозге медь приводит к гибели клеток этих органов, вызывая воспаление и фиброз печеночных протоков, что в дальнейшем может привести к циррозу. В мозге происходит разрушение нервных клеток и образование кист. Остальные органы и ткани подвержены незначительным изменениям.

При выбросе меди из разрушенных клеток в кровь под воздействием различных факторов (инфекции, интоксикации, реакции на препараты) концентрация меди в плазме крови может сильно увеличиться, что приводит к разрушению эритроцитов и возможному развитию тяжелого осложнения — фульминантной печеночной недостаточности.

Симптомы болезни Вильсона — Коновалова обусловлены не только накоплением меди, но и токсичными продуктами распада собственных клеток (аутоинтоксикация).

Во многих случаях в России применяется классификация, основанная на клинических особенностях заболевания, включающая поражение печени и центральной нервной системы. Заболевание Вилсона — Коновалова подразделяется на следующие формы:

• бессимптомная форма;
• печеночная форма;
• церебральная форма;
• смешанная форма.

Также есть классификация Коновалова, включающая пять форм гепато-церебральной дистрофии:

1. Брюшная (абдоминальная) форма — тяжелое поражение печени, с проявлениями гепатопатии, гепатита по типу Вилсона, цирроза печени и фульминарной печеночной недостаточности. Может привести к летальному исходу до появления нервных симптомов. Продолжительность около нескольких месяцев до 3-5 лет;
2. Ригидно-аритмогиперкинетическая (ранняя) форма — характеризуется быстрым прогрессированием и начинается в детском возрасте. Симптомы включают мышечную скованность, приводящую к деформациям суставов и их ограничению в движении. Движения замедлены, руки и ноги могут двигаться непроизвольно в спиральной или червеобразной форме, сопровождаясь быстрыми непроизвольными мышечными сокращениями. Также наблюдаются расстройства речи (дизартрия) и глотания (дисфагия), насильственный, непроизвольный смех и плач, нарушения эмоционального состояния, умеренное понижение уровня интеллекта. Развитие болезни примерно 2-3 года, заканчивается смертельным исходом.
3. Дрожательно-ригидная форма чаще всего встречается; начинается в юношеском возрасте, протекает медленно, иногда с фазами полного или частичного выздоровления и внезапными ухудшениями, сопровождающимися повышением температуры тела до 37–38 °C; характерно сочетание тяжелой мышечной скованности с ритмичными дрожаниями частотой 2-8 сокращений в секунду. Эти симптомы усиливаются при движениях и стрессе, но уменьшаются в покое и во время сна. Некоторые пациенты также испытывают дисфагию и дизартрию. Продолжительность жизни составляет около 6 лет.
4. Дрожательная форма проявляется в возрасте 20-30 лет, развивается относительно медленно (10-15 лет и более); характеризуется преимущественно дрожанием, ригидность возникает лишь в последних стадиях заболевания, иногда наблюдается пониженный тонус мышц; отмечается отсутствие мимики, медленная монотонная речь, серьезные психические изменения, частые эмоциональные вспышки и судорожные приступы.
5. Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в конечном итоге приводят к внезапно возникающим нарушениям движения в виде параличей (пирамидных парезов), судорожных (эпилептиформных) приступов и тяжелой слабоумием. Продолжительность — 6-8 лет, заканчивается смертью.

По ходу заболевания можно выделить две сменяющие стадии:

• латентная — характеризуется отсутствием внешних признаков болезни, специфические изменения выявляются только в лабораторных исследованиях;
• стадия клинических проявлений — появление специфических симптомов гепато-церебеллярной дистрофии.

Врачи также выделяют стадию отрицательного баланса меди, при которой отмечается уменьшение клинических проявлений и характерных лабораторных изменений.

Форма гепатита, вызванная Вильсоновским кризом, считается одним из самых опасных осложнений (смертность составляет около 60-95 %). Этому способствуют инфекции или интоксикации. Характеризуется обширным некрозом клеток печени. В дальнейшем медь из поврежденных гепатоцитов активно выводится в кровь, что приводит к быстрому разрушению эритроцитов. Свободный гемоглобин из разрушенных эритроцитов также повреждает печень, создавая патологический круг интоксикации и оказывая токсическое воздействие на почки и другие органы. Один из характерных симптомов — «тающая печень» (печень быстро уменьшается в размерах).

Цирроз печени — это замещение нормальной ткани печени фиброзной (соединительной) тканью. Цирроз может прогрессировать продолжительное время без проявления симптомов, однако проявления неврологического характера болезни Вильсона — Коновалова свойственны всем пациентам в разной степени. Цирроз печени приводит к постепенному нарушению ее функций, особенно исполнению дезинтоксикационных функций.

Цирроз печени

Гемолиз — это увеличенное разрушение красных кровяных клеток (эритроцитов), что ведет к снижению их количества и уровня гемоглобина в крови — что приводит к анемии. Основной функцией эритроцитов является транспортировка кислорода к органам и тканям, поэтому уменьшение их количества ведет к недостаточному поступлению кислорода. Это приводит к нарушению метаболизма и неправильной работе внутренних органов. Это осложнение может проявляться в острой, хронической или рецидивирующей форме.

Образование камней в почках происходит из-за нарушения работы канальцев почек из-за накопления в них меди. Камни мешают нормальной функции почек, ухудшают процесс фильтрации и усложняют процесс выделения мочи.

Камни в почках

Параноидный бред — это психотическое расстройство, чаще всего проявляющееся в виде идей преследования, уничтожения, обвинения, ущерба или отравления. Бред может быть как кратковременным, так и продолжительным. Могут возникать галлюцинации.

Диагноз устанавливается на основе анализа клинических признаков, лабораторных данных и молекулярно-генетического тестирования. Никакой лабораторный тест, кроме выявления гена ATP7B на молекулярном уровне, не обеспечивает 100% точности в диагностике заболевания.

Основные показатели для диагностики болезни Вильсона — Коновалова:

• Уровень церулоплазмина: снижение на 50%. Может сохраняться в норме. По другим данным — менее 20 мг/дл. Из-за различных причин (болезнь Менкеса, печеночная недостаточность, нефротический синдром, продолжительное парентеральное питание и т. д.) анализ может дать ложноотрицательный результат.
• Ежедневное выделение меди с мочой: >100 мкг/сут., или >40 мкг/сут. у детей. При бессимптомном течении значения не превышают норму 40 мкг/сут.
• «Свободная» медь в плазме: >1,6 мкМ/л
• Медь в ткани печени: >4 мкМ/г или >250 мкг/г сухого веса.

Итоговые баллы:

• 4 и более — высокая вероятность болезни;
• 2-3 — вероятное наличие болезни, требуется дополнительное обследование пациента;
• 0-1 — сомнения в наличии болезни.

Для уточнения степени поражения и формы заболевания проводится МРТ головного мозга, однако только на основе МРТ постановить диагноз нельзя. При МРТ исследовании видны характерные очаги и уменьшение объема головного мозга. Специфическим, но редким симптомом при данном заболевании на МРТ изображении является явление, напоминающее «лицо гигантской панды». КТ и МРТ признаки могут предшествовать клинической симптоматике.

«Лицо гигантской панды» при болезни Вильсона — Коновалова

Компьютерная томография (КТ) головного мозга при наличии болезни выявляет увеличение желудочков, атрофию коры и ствола мозга. Однако для церебральной формы заболевания более важным является именно МРТ.

Для выявления очагов накопления меди и неинвазивной оценки метаболизма мозга может потребоваться магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). Этот метод позволяет оценить изменения биохимической концентрации веществ при различных патологиях в тканях организма.

Также используется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), которая позволяет оценить степень обмена и транспорта веществ в организме.

Новым методом ранней диагностики степени цирроза (фиброза) печени является эластометрия печени. Этот метод использует способность ультразвука проходить с разной скоростью через ткани различной плотности, что позволяет определить изменение нормальной плотности органа.

Основной задачей лечения в бессимптомном периоде заболевания является предотвращение появления симптомов и восстановление нормальных показателей в лабораторных исследованиях. На этапе клинических проявлений основная цель – стабилизация и регрессия симптомов болезни, а также восстановление лабораторных показателей. Лечение болезни Вилсона — Коновалова включает несколько направлений.

Фармакотерапия. Она включает применение препаратов, удаляющих медь из организма (хелатанты), а также препараты, которые уменьшают поглощение меди. Это лечение обычно назначается на всю жизнь.

В мировой практике для лечения применяют препараты, такие как пеницилламин, триентин, тетратиомолибдат и унитиол. В России зарегистрированы препараты d-пеницилламина.

Кроме того, при болезни применяется терапия, которая замедляет и уменьшает воздействие меди на органы (патогенетическое лечение), а также проводится симптоматическая терапия. Для лечения симптомов и восстановления поврежденных органов используются витамины группы B, C и E, средства для защиты нервной системы, антиконвульсанты, препараты для коррекции психических проявлений.

Витамины группы В улучшают функционирование нервной ткани и обмен веществ. Комбинированные препараты этой группы, такие как мильгамма и комбилипен, наиболее известны. Витамин C помогает удалить медь из организма.

Витамин E является антиоксидантом, который замедляет процессы окисления и защищает клетки от разрушения.

Для лечения поражения печени используются L-орнитин-L-аспартат и другие гепатопротекторы. При отеках и асците назначают мочегонные средства. При тревожности и депрессии назначают антидепрессанты.

Диета. Нельзя полностью исключить медь из рациона, так как она содержится в многих продуктах. Однако нужно ограничить употребление продуктов с высоким содержанием меди. Диета должна быть богата белком.

Хирургическое лечение. Трансплантация печени проводится в случае фульминантного поражения печени, неэффективности лекарственной терапии в течение 3 месяцев или при декомпенсированном циррозе.

Декомпенированный цирроз печени

Декомпенсированный цирроз печени характеризуется симптомами нарушения пищеварения. Симптомы включают желтушность кожи, зуд, асцит, недомогание и потерю веса.

1. При трансплантации печени процент выживания на первый год составляет 95 %.
2. Плазмофильтрация и гемосорбция. Эти процедуры применяются для удаления меди из организма.

Лечение болезни Вилсона — Коновалова состоит из начальной и поддерживающей терапии. Показатели меди должны нормализоваться для перехода к поддерживающей терапии.

Заболевание Вильсона — Коновалова — это прогрессирующая патология, в связи с этим без своевременного лечения больные чаще всего скончаются от цирроза печени или от осложнений инфекционно-токсического характера (хотя и редко). При нарастании неврологических симптомов пациент может погружаться в состояние паралича. При применении препаратов, выводящих медь из организма и трансплантации печени, долгосрочное выживание пациентов становится нормой.

Факторы, способствующие увеличению смертности при болезни Вильсона — Коновалова:

1. Поздний диагноз.
2. Отказ от лечения по собственной инициативе.
3. Несчастные случаи, связанные с неврологическими симптомами.
4. Неудача в подборе эффективной терапии.

Годовая выживаемость после трансплантации печени при фульминантной недостаточности достигает 70%. Без трансплантации — случаи выживания редки. При декомпенсированном циррозе печени выживаемость пациентов через год после операции составляет 95%, через 5 лет — 83%, через 10 лет — 80%. Обратное развитие неврологических симптомов после трансплантации наблюдается более чем в половине случаев.

Восстановление функций печени происходит на протяжении 1-2 лет лечения и не прогрессирует при строгом выполнении рекомендаций. При фульминантном течении заболевания единственно эффективно оперативное вмешательство.

Для этого заболевания не существует специфической профилактики (вакцин, сывороток), так как оно имеет генетическую природу.

Пациенты с болезнью Вильсона — Коновалова, которым поставлен диагноз в ходе планового обследования и не имеют явных признаков заболевания, относятся к лечению медикаментозно не как к необходимому. В таких случаях следует говорить не о профилактике болезни, а о предотвращении клинических проявлений этой патологии и профилактической деятельности.

Профилактика болезни включает в себя:

• Медико-генетическое консультирование;
• Пренатальную (до рождения) диагностику;
• Преимплантационную генетическую диагностику.

Скрининг у пациентов, с повышенным содержанием аминотрансфераз в крови, хроническим гепатитом, циррозом печени и неврологическими расстройствами неизвестного происхождения, необходим проводить в возрасте от 2 до 18 лет. Все родственники по прямой линии больного с уже выявленным заболеванием должны проходить регулярное обследование для выявления наличия патологии.

При беременности, когда существует риск рождения ребенка с болезнью Вильсона — Коновалова, проводится молекулярно-генетический анализ клеток плода на 15-18 неделе беременности или хориональных ворсинок на 10-12 неделе.

Преимплантационная генетическая диагностика болезни Вильсона — Коновалова заключается в проведении процедуры ЭКО для определения наличия патологических генов до оплодотворения и последующей имплантации здорового эмбриона в организм женщины. Это способствует предотвращению зачатия ребенка с генетическими заболеваниями и может быть рекомендован в случае, если в семье уже имеются мутационные гены, вызывающие эту болезнь.

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова были опубликованы в 2015 году в Санкт-Петербурге. Авторы — Аснов А.Ю., Соколов А.А. Объем издания составил 60 страниц.
2. В 2016 году Союз педиатров России утвердил рекомендации по нарушениям обмена меди у детей при болезни Вильсона.
3. Союз педиатров России опубликовал федеральные клинические рекомендации по медицинской помощи детям с болезнью Вильсона — Коновалова в 2013 году.
4. Н. В. Коновалов написал о гепатоцеребральной дистрофии в 1960 году.
5. В журнале Brain была опубликована статья о покорении болезни Вильсона в 2009 году.
6. Новые мутации в гене болезни Вильсона были описаны в 2008 году.
7. В 1999 году была опубликована статья об нарушениях транспорта меди.
8. В 2007 году была опубликована статья о болезни Вильсона.
9. Профилактика болезни Вильсона у асимптомных пациентов была описана в статье.
10. Психические расстройства при гепатолентикулярной дегенерации были описаны в журнале Дальневосточный медицинский журнал в 2013 году.
11. Клиника, диагностика и лечение гепатолентикулярной дегенерации были рассмотрены в статье в 2012 году.
12. Внутрисемейный клинический полиморфизм болезни Вильсона-Коновалова был рассмотрен в статье в 2017 году.
13. Статья 2017 года рассказывает о трудностях диагностики и лечения болезни Вильсона — Коновалова.
14. Болезнь Вильсона — гепатоцеребральная дистрофия была описана в статье 2017 года.
15. Первая часть статьи о болезни Вильсона рассказывает об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях.
16. Вторая часть статьи о болезни Вильсона была опубликована в 2015 году.
17. Третья часть статьи о болезни Вильсона описывает общие принципы терапии, лечение в специальных ситуациях, мониторинг терапии и прогноз. Статья была опубликована в 2015 году.