Болезнь Фабри: причины, симптомы и лечение

Патология Фабри (заболевание Андерсона — Фабри) — это редкое генетическое заболевание, которое связано с накоплением жирового вещества в организме, известного как глоботриаозилцерамид (Gb-3, GL-3, церамидтригексозид). Болезнь проявляется формированием новых образований на коже, болями в конечностях, ухудшением зрения, почечной недостаточностью и сердечными заболеваниями.

Кожные симптомы заболевания Фабри

Причиной развития патологии Фабри является мутация в гене GLA, расположенном на коротком плече Х-хромосомы (Хq22). Эта мутация приводит к снижению активности фермента альфа-галактозидазы А, который участвует в разрушении глоботриаозилцерамида.

Gb-3 относится к группе сфинголипидов — жирных соединений, содержащихся в мембранах клеток и защищающих их поверхность. В норме они удаляются из клеток благодаря ферменту альфа-галактозидазы А, однако при его недостатке Gb3 начинает накапливаться в клетках, воздействуя на их нормальное функционирование и вызывая постепенное поражение организма с различными клиническими проявлениями. Это заболевание относится к группе сфинголипидозов, которые являются частью редких лизосомальных болезней накопления, поражающих наследственный обмен веществ.

Частота встречаемости патологии Фабри составляет от 1 случая на 40 000 до 1 случая на 120 000 новорожденных. Различия в данных обусловлены сложностями диагностики и разным распространением в различных популяциях.

Заболевание было названо в честь дерматовенеролога Джона Фабри (J. Fabri), который в 1898 году впервые описал случай узелковой пурпуры и последующей альбуминурии у тринадцатилетнего мальчика.

Если у вас обнаружатся симптомы, похожие на описанные, обязательно посетите врача. Самолечение может быть опасным для вашего здоровья!

Признаки болезни Фабри

Основные показатели диагностики:

острые боли в нижних конечностях (стопах и руках);
характерные симптомы на коже;
катаракта;
кератопатия;
накопление тригексозилцерамидов в различных тканях;
уменьшение активности фермента альфа-галактозидазы А в крови, лейкоцитах, слезной жидкости и культуре фибробластов .

Признаки болезни Фабри

Первые сигналы заболевания — продолжительные расстройства нерва, внезапные эпизоды онемения и парестезии в стопах и руках, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам и ощущение усталости — проявляются еще в раннем детском возрасте .

Мужчины с этим заболеванием имеют характерную внешность: выступающие лобки над глазами и лбом, высунутые вперед верхние зубы, опухшие губы и втянутый нос .

Подробное описание клинических симптомов

Характерные для данного заболевания приступы онемения. Пациент ощущает жгучие, покалывающие боли, дискомфорт в стопах и руках, которые возникают при малейшем раздражителе. С годами симптомы становятся более интенсивными, приступы становятся чаще и длительнее. Иногда эта боль может длиться несколько дней, сопровождаясь повышенной температурой тела, признаками воспаления по результатам анализа крови . Для болезни Андерсона — Фабри характерны болевые припадки — периодические интенсивные усиление болевых симптомов, распространяющиеся на верхние отделы конечностей и торс. Ухудшение состояния могут вызвать стресс, перегрев или охлаждение, изменения атмосферного давления, физическая нагрузка, усталость .

Ангиокератома — типичное поражение сосудов при болезни Фабри. Это пятна вишневого цвета, слегка выпуклые над кожей, безболезненные. Состоят из скопления расширенных сосудов, покрытых поверхностными слоями кожи. Располагаются на пальцах верхних и нижних конечностей, области вокруг губ, в области гениталий, ануса, около пупка, на коленях. При нажатии цвет не меняется. С годами они увеличиваются по размеру и количеству. Ангиокератома часто проявляется в раннем возрасте и продолжает развиваться .

Ангиокератома

Могут возникать ангиэктазии (расширение просвета кровеносного сосуда) на слизистых оболочках полости рта и глаз .

Симптомы глаз включают в себя увеличение диаметра и извилистость сосудов сетчатки и конъюнктивы, помутнение роговицы. При осмотре пациентов можно увидеть светлые вихревидные отложения в роговице, развивается воронкообразная кератопатия (патология роговицы, которая ведет к снижению ее прозрачности и нарушению зрения). В начальных стадиях острота зрения остается неизменной, но со временем роговица становится значительно помутнела, что может привести к слепоте. Поражение зрительного нерва происходит редко, но имеет серьезные последствия.

Извилистый ход сосудов сетчатки и воронкообразная кератопатия

Пациенты с болезнью Андерсона — Фабри часто имеют нарушение потоотделения типа гипогидроза (уменьшенное потоотделение), а иногда даже ангидроза (отсутствие потоотделения). Это может привести к неспособности переносить высокие температуры, чрезмерному перегреву организма.

Многие пациенты, особенно мужчины, жалуются на плохую переносимость физических нагрузок и быструю усталость, что связано с быстрым перегревом и усилением парестезий .

С возрастом в заболевание вовлекается сердечно-сосудистая система. Накопление сфинголипидов в мышечных клетках сердца и внутреннем слое сосудов нарушает их функции и приводит к развитию фиброза. Это проявляется одышкой, болями за грудиной, аритмиями, тахикардией, увеличением левого желудочка, что можно увидеть по УЗИ, МРТ и ЭКГ. Поражение сердечно-сосудистой системы является самым опасным развитием болезни.

Поражение почек выявляется у всех гемизиготных (мужчин с одной мутантной Х-хромосомой). Развивается поражение почечных клеток, которое на ранних стадиях не провоцирует повышения артериального давления, в крови обнаруживается нормальный или слегка повышенный уровень креатинина, и незначительное содержание белка в моче. Со временем почечная недостаточность прогрессирует и достигает терминальной стадии, возникает тяжелая уремия, ар териальная гипертензия.

Очень характерны для этого заболевания неврологические нарушения. Пациенты страдают от головокружения, головных болей, потери сознания. Из-за скопления сфинголипидов в нервных клетках и сосудистой системе возникают ишемические состояния головного мозга, что приводит к транзиторным ишемическим атакам, ишемическим и геморрагическим инсультам. Часто ишемический инсульт в молодом возрасте является первым проявлением болезни, особенно у женщин с гетерозиготной формой заболевания . В результате изменений в головном мозге больные становятся рассеянными, забывчивыми, невнимательными, ухудшается когнитивная функция.

Ишемический и геморрагический инсульты

Пациенты могут жаловаться на шум, звон в ушах, резкое ухудшение слуха, вплоть до глухоты. Также встречается нейросенсорная тугоухость.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется болями в области живота, расстройствами желудка, поносом, метеоризмом, запорами. У большинства пациентов диарея чередуется с запорами, развивается геморрой. Иногда возникают желудочно-кишечные кровотечения .

У некоторых пациентов наблюдается легкая железодефицитная анемия, не требующая лечения . У мужчин замедление физического и полового развития.

К некоторым пациентам с болезнью Андерсона —Фабри ставят диагноз «ревматическая лихорадка» из-за субфебрильного состояния и повреждений костной ткани. Костные нарушения проявляются поражением дистальных межфаланговых суставов, снижением минеральной плотности позвонков и асептическими некрозами

Патогенез болезни Фабри

Генетический анализ обнаружил, что заболевание Фабри передается через Х-сцепленный рецессивный тип наследования с высокой вероятностью появления симптомов (когда отклоненный ген проявляется у каждого индивида), но с различной выраженностью у мужчин (гемизигот). Некоторые ученые считают, что это может быть Х-сцепленный доминантный тип с неполной вероятностью проявления симптомов (ген не проявляется у всех). Этот тип наследования по-прежнему обсуждается экспертами.

Отклоненный ген на Х-хромосоме

У мужчин с гемизиготным состоянием заболевание проявляется более ярко, как и у женщин с гомозиготным состоянием (с двумя отклоненными Х-хромосомами). У женщин с гетерозиготным состоянием (с одной отклоненной Х-хромосомой) часто обнаруживается необычная форма болезни, либо они остаются здоровыми.

Как уже упоминалось, заболевание вызвано мутацией в гене GLA, который находится на коротком плече Х-хромосомы (Хq22). Этот ген отвечает за создание фермента альфа-галактозидазы A, который разбивает специфический сфинголипид глоботриазилцерамид (Gb-3). Gb-3 содержит терминальный остаток альфа-галактозила, который требует фермента альфа-галактозидазы A для расщепления. Нарушение работы этого гена приводит к накоплению гликосфинголипидов с терминальным α-галактозил остатком в клетках.

Нормальный процесс и патология расщепления Gb-3

Сфинголипиды — это липиды, получаемые из аминожировых спиртов. Нарушение процесса их расщепления приводит к накоплению церамидтригексозида в лизосомах клеток. Избыток субстрата в клетках серьезно влияет на их функционирование, что вызывает изменения в работе клеток и клинические проявления заболевания, нарушения нервной передачи и связи между клетками.

Накопление сфинголипидов в стенках сосудов, почках и миокарде способствует развитию процессов фиброгенеза (образования рубцовой ткани), что приводит к органным нарушениям. При накоплении субстрата в эндотелии сосудов происходит их сужение, что вызывает нарушение микроциркуляции, гипоксию тканей. Это главный механизм развития ишемических нарушений.

Накопление сфинголипидов в нервных клетках сопровождается структурными изменениями: увеличением числа кальциевых каналов, образованием патологических связей, повышением активности болевых путей и развитием характерных симптомов.

Развитие гипогидроза и ангидроза связано с накоплением сфинголипидов в клетках потовых желез, нарушением их иннервации и недостаточным кровоснабжением кожи.

Нарушения метаболизма тригексозилцерамида в миокарде вызывают развитие прогрессирующей гипертрофической кардиомиопатии, а при сужении коронарных артерий возникают ишемические симптомы, острый коронарный синдром и развивается сердечная недостаточность .

Гипертрофическая кардиомиопатия

Предполагается, что усиление болевых ощущений при нагрузках обусловлено спазмом сужающихся сосудов, что приводит к нарушению питания нервных волокон.

Накопление субстрата в роговице приводит к ее помутнению, а поражение сосудов может ухудшить зрение, вплоть до слепоты.

Классификация и стадии развития болезни Фабри

Существуют две ключевые варианты заболевания Фабри:

стандартный;
необычный.

Стандартный характеризуется появлением признаков заболевания в раннем возрасте (в первое десятилетие жизни) и наличием типичных симптомов и осложнений.

В случае необычного варианта наблюдается изолированное поражение мозга (ранние инсульты), сердца и почек. В этом случае заболевание проявляется позже и представляет большие вызовы для диагностики.

Некоторые зарубежные исследователи выделяют также женскую разновидность болезни. Ее симптомы более мягкие, начинаются в среднем на 5-10 лет позже, чем у классической «мужской» формы.

Осложнения болезни Фабри

По сторонам нервной системы:

инсульты ишемического типа в молодом возрасте, часто приводящие к летальному исходу.

По сторонам сердечно-сосудистой системы:

инфаркты ишемического характера;
кардиомиопатии;
аритмии;
сердечная недостаточность, что приводит к смерти.

По сторонам почек:

крайняя (угрожающая жизни) стадия почечной недостаточности, требующая пересадки почек.

Прочие системы:

нарушение зрения и слуха, вплоть до глухоты;
переломы костей;
перегрев организма.

Смерть зачастую наступает от уремии или ишемических поражений мозга и сердца на четвертом десятилетии жизни .

Диагностика заболевания Фабри

Своевременное обнаружение имеет большое значение для правильного и своевременного лечения пораженных органов и предотвращения осложнений .

Важным методом диагностики болезни Фабри является анализ родословного древа пациента. При этом могут выявиться родственники с похожими симптомами, не осознающие наличие болезни. Ген, ответственный за аномалию с фамилией Андерсона — Фабри, может передаваться через много поколений, поэтому близкие и дальние родственники пациента также могут столкнуться с этим заболеванием. Для оценки наследственного риска необходимо собрать информацию о состоянии здоровья всех известных членов семьи .

Наследование болезни Фабри

Предварительный диагноз устанавливается на основе опроса, сведений о состоянии пациента и данных родословного древа. Для подтверждения диагноза применяют методы анализа субстратов и ферментов, а также генетическую диагностику.

Определение активности альфа-галактозидазы А . При наличии болезни Фабри у мужчин активность этого фермента всегда ниже стандарта, а у женщин данный показатель может быть в пределах нормы или незначительно снижен. Для проведения исследования может использоваться лейкоциты, плазма крови, слезная жидкость, культура фибробластов.
Самым точным методом диагностики считается проведение секвенирования ДНК гена GLA . На данный момент описано более 500 мутаций этого гена, ведущих к болезни Фабри. Использование данной методики ограничено ее стоимостью. Генетическую диагностику целесообразно проводить у женщин, так как у них определение активности альфа-галактозидазы А не всегда дает точный результат, а также у родственников больного, так как они могут быть носителями мутантного гена или иметь атипичную форму заболевания. Проведение данного анализа возможно в Центре молекулярной генетики в Москве.
Количественная оценка глоботриаозилцерамида. Этот метод используется для мониторинга состояния пациентов и оценки эффективности лечения, а также для выявления формы заболевания (типичная, атипичная). Материалом для исследования могут являться плазма крови или сухие пятна крови.
В редких случаях выполняется биопсия почки для выявления клеток, содержащих лизосомы с характерным субстратом.

Биопсия почки

Заболевание Фабри часто бывает сложно отличить от других более распространенных заболеваний, и пациенты могут долгие годы оставаться без корректного диагноза. Дифференциальная диагностика болезни Фабри проводится с наследственным геморрагическим телеангиэктазией, ревматической лихорадкой, болезнями Фордайса, Шиндлера и другими генетическими заболеваниями обмена веществ.

Лечение болезни Фабри

Для лечения пациентов с болезнью Фабри в России используются ферментозаместительные препараты «Фабразим» и «Реплагал». Эта терапия осуществляется с помощью инфузий данных препаратов. Часто ферментозаместительную терапию сочетают с другими методами лечения симптомов заболевания.

Из-за стоимости препаратов, лечение оплачивается из федерального бюджета из-за редкости болезни. Существует ускоренная процедура исследования препаратов для орфанных заболеваний.

Мужчинам рекомендуется начинать ферментозаместительное лечение после установления диагноза. Для облегчения боли используются различные препараты, включая антиконвульсанты, анальгетики, антидепрессанты, антигипертензивные препараты.

При развитии терминальной почечной недостаточности проводят трансплантацию почки. Важно, чтобы доноры не были родственниками больного. Также рекомендуется использование слуховых аппаратов для коррекции уха. Физическая активность пациентов должна быть ограничена из-за усиления симптомов и перегрева организма.

Есть ситуации, когда не следует применять ферментозаместительную терапию:

во время беременности и грудного кормления;
при наличии другого опасного заболевания, где заместительная терапия не улучшит прогноз;
при наличии серьезных осложнений (инсульт, реанимационное состояние).

Прогноз. Профилактика

При правильном лечении и своевременном начале заместительной ферментативной терапии прогноз для пациентов благоприятный. В случае отсутствия лечения смерть от осложнений сердечно-сосудистого, неврологического и почечного характера наступает после 40 лет жизни.

Профилактика заболевания заключается в пренатальной или предимплантационной (при ЭКО) диагностике наличия мутантного гена с использованием методов ДНК-диагностики. Также возможно прерывание беременности по медицинским показаниям. Иногда проводится скрининг с использованием сухих пятен крови для определения активности альфа-галактозидазы А, но это ограничено финансовыми ресурсами региона.

Важно провести обследование всех пациентов с признаками болезни Фабри и потенциальных носителей гена для своевременного назначения заместительной ферментативной терапии, предотвращения клинических признаков болезни и её осложнений. Существует специальная программа, которая регламентирует процесс сбора и отправки материала в Центр молекулярной генетики, а также предоставление пациентам необходимых препаратов для заместительной терапии.

Список литературы

Книга «Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» написана С. И. Козловой и Н. С. Демиковой. Опубликована в Москве издательским объединением КМК и Авторской академией в 2007 году. Объем 448 страниц.
В 2013 году в Москве вышли федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Фабри.
Мэтт Демчко написал статью о болезни Фабри для справочника MSD. Пользовательская версия была опубликована в 2018 году.
В 2004 году А. Мета и соавторы опубликовали исследование «Фабри-болезнь: клинические проявления у 366 пациентов» в журнале European Journal of Clinical Investigation. ссылка
Хуан М. Политеи, Дидье Буаассира и др. в 2016 году опубликовали практические рекомендации по диагностике и лечению болей при болезни Фабри в журнале CNS Neurosci Ther. ссылка
Омид Мотабар, Эллен Сидрански, Эхуд Голдин и Вей Женг рассматривают современное лечение и новые разработки лекарств для болезни Фабри в журнале Curr Chem Genomics. —2010; 4: 50–56. ссылка
Стивен Уолдек и Сандро Фериоззи в 2014 году опубликовали обзор по фабричной нефропатии в журнале BMC Nephrol. ссылка
Фрэнк Вейдеманн, Мария Д Санчез-Ниньо и др. в 2013 году опубликовали статью о фиброзе как ключевой особенности болезни Фабри и потенциальных терапевтических выводах в журнале Orphanet J Rare Dis. ссылка
Обзор болезни Фабри от Б. Чана и Д. Н. Адама был опубликован в журнале Skin Therapy Lett в 2018 году. ссылка
Маартен Арендс, Кристоф Ваннер, Дерралинн Хьюз опубликовали многоцентровое исследование по классическим и не классическим формам болезни Фабри в журнале J Am Soc Nephrol в 2017 году. ссылка

Видео по теме:

Вопрос-ответ:

Какие симптомы могут свидетельствовать о болезни Фабри?

Болезнь Фабри характеризуется возникновением новообразований кожи, болевыми ощущениями в конечностях, плохим зрением, почечной недостаточностью и заболеванием сердца.

Что происходит в организме при болезни Фабри?

При болезни Фабри происходит накопление жирового вещества глоботриаозилцерамида (Gb-3, GL-3, церамидтригексозид) из-за дефицита фермента альфа-галактозидазы А, что вызывает прогрессирующее повреждение организма и разнообразные клинические симптомы.

Сколько людей страдает от болезни Фабри?

Распространённость болезни Фабри составляет от 1 на 40 000 до 1 на 120 000 новорождённых, причем разница в данных объясняется трудностями постановки диагноза и разной частотой в популяциях.

Что такое сфинголипиды и как они связаны с болезнью Фабри?

Сфинголипиды — это жиры, содержащиеся в клеточной мембране, защищающие клетки. При болезни Фабри накопление Gb-3 происходит из-за недостатка фермента альфа-галактозидазы А, что влияет на нормальную работу клеток и вызывает повреждение организма.

Кем и когда была впервые описана болезнь Фабри?

Болезнь Фабри была впервые описана дерматовенерологом Джоном Фабри в 1898 году, когда он описал случай узелковой пурпуры и альбуминурии у тринадцатилетнего мальчика, что послужило основой для названия этого редкого генетического заболевания.

Что такое болезнь Фабри?

Болезнь Фабри (болезнь Андерсона — Фабри) — это редкое генетическое заболевание, связанное с накоплением в организме жирового вещества, известного как глоботриаозилцерамид (Gb-3, GL-3, церамидтригексозид). Это приводит к различным клиническим симптомам, таким как новообразования на коже, боли в конечностях, плохое зрение, почечная недостаточность и заболевания сердца.

Болезнь Фабри - симптомы и лечение

Содержание: