Адреногенитальный синдром - симптомы и лечение

Адреногенитальный синдром (Синдром врожденного гиперплазия коры надпочечников) — это совокупность генетических заболеваний, при которых нарушается синтез стероидных гормонов в коре надпочечников.

Синонимы: врожденная дисфункция надпочечников (ВДКН), гиперплазия надпочечников (используется в англоязычной литературе).

Надпочечники — это парные эндокринные железы, расположенные над почками. В каждой из них различают корковое и мозговое вещество. В мозговом слое происходит синтез адреналина, в корковом — стероиды, необходимые для поддержания основных функций организма: регуляцию внутренней среды путем задержки натрия и адаптацию к стрессовым воздействиям извне. Нарушения функционирования эндокринных желез могут проявляться как недостатком, так и избытком выработки гормонов.

Надпочечники

Адреногенитальный синдром буквально значит «надпочечниково-половой синдром» (лат. «adrenal» — надпочечник, «genital» — половой). В начале XX века этим термином называли опухоли надпочечников, при которых у пациентов развивались одновременно мужские и женские половые органы.

Причины адреногенитального синдрома

В середине XX века, с развитием биохимии и появлением количественных методов для анализа стероидов в крови, было установлено, что адреногенитальный синдром возникает из-за нехватки ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов. Тогда же было дано современное определение синдрому — врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или гиперплазия коры надпочечников.

В 1980-е годы, с развитием молекулярной генетики, была окончательно установлена причина болезни — мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в синтезе стероидных гормонов.

Эти мутации условно разделяются на две группы:

• повреждение генов, ответственных за производство фермента 21-гидроксилазы, влияющего на синтез стероидов;
• дефекты генов, влияющие на другие ферменты, связанные с образованием стероидных гормонов.

При подозрении на схожие признаки обязательно проконсультируйтесь с врачом. Не рекомендуется самолечение — это может быть опасно для вашего здоровья!

Клиническая картина зависит от типа нарушенного фермента и степени его дефицита: полной или частичной.

Наиболее часто встречается нехватка фермента 21-гидроксилазы. При полной недостаточности фермента возникают классические формы врожденного нарушения коры надпочечников (ВДКН): соленоид и вирилоид. В случае соленоидной формы происходит дефицит кортизола и альдостерона при заметном увеличении андрогенов. При вирилоидной форме все то же самое, за исключением дефицита альдостерона.

Соленоидная форма

Классические формы обычно диагностируются с самого рождения или в раннем детстве — до 3 лет. У детей с соленоидной формой в первые недели жизни наблюдается слабость, вялость, частые рвотные позывы, недостаточно развитый сосательный рефлекс и часто проявляется жидкий стул. Из-за отсутствия альдостерона и, следовательно, невозможности организма удерживать воду, дети постепенно теряют вес или не набирают его.

Без своевременного лечения возникает острая недостаточность коры надпочечников, что приводит к сильной дегидратации и потере солей. Дегидратация проявляется пониженным артериальным давлением, учащенным сердцебиением, сухостью кожи, уменьшением объема мочи или полным ее отсутствием. Если заболевание не обнаруживается вовремя, ребенок может погибнуть.

У новорожденных девочек из-за высокого уровня андрогенов происходят изменения в строении половых органов: увеличивается клитор, половые губы срастаются, возможно образование микропениса при наличии матки и придатков. Необязательные, но возможные симптомы: короткие и массивные ноги, узкий таз, широкие плечи, не идет развитие груди и появляется круп.

У мальчиков признаки могут быть менее заметными. Как правило, половые органы имеют обычную форму, но пенис может увеличиться, мошонка потемнеть и эрекция начнется раньше. Также возможны у взрослых мужчин проблемы с проявлением угревой сыпи и бесплодием .

Вирилоидная форма

Эта форма болезни менее опасна для жизни, так как из-за сохраненной продукции альдостерона не происходит обезвоживания. Строение половых органов изменяется так же, как и при соленоидной форме. Дети начинают проявлять признаки раннего полового созревания: появляются волосы на лобке, ребенок растет быстрее, чем сверстники. Диагноз обычно ставят в возрасте 2–4 лет. Если не начать лечение во время, избыток андрогенов приводит к преждевременному закрытию костных зон роста и задержке роста.

Неклассическая форма ВДКН

В случае частично неполадки фермента развивается неклассическая форма, которая проходит без явных симптомов недостаточности коры надпочечников. Строение половых органов соответствует полу. Из-за неяркой клинической картины диагноз чаще ставят в период подросткового возраста или позже. Девушки обычно обращаются к врачу из-за нарушения менструального цикла (например, отсутствие менструации до 15 лет или увеличение цикла до 30–40 дней). Они также могут испытывать проблемы с угревой сыпью, облысением, ростом жестких темных волос на лице, груди, спине и низкой части живота, бесплодием и невынашиванием беременности. У мальчиков возможно раннее половое созревание, однако чаще симптомов вообще не наблюдается.

Реже встречающаяся форма заболевания вызывается дефицитом фермента 11β-гидроксилазы. В дополнение к признакам дефицита кортизола и избытка андрогенов, для этой формы характерно повышение артериального давления, что происходит у 2/3 пациентов и проявляется в детском возрасте (норма для детей 90/50—110/70 мм рт. ст.) .

Сбой работы всех вариантов врожденных дефицитов выявляется за счет генетических изменений. Изменения в генах приводят к нарушению активности ферментов, необходимых для синтеза стероидов. Более 90 % таких изменений происходят в гене CYP21, который расположен на 6-й хромосоме и отвечает за фермент 21-гидроксилазу.

Существует много вариантов генетических изменений:

• 75–80 % изменений — это мелкие замены одной последовательности ДНК на другую, которые происходят между генами во время деления клеток. При уровне активности фермента более 5 % возникает неклассическая форма болезни.
• 20–25 % изменений — это крупные замены и перестройки хромосом, которые приводят к потере участка хромосомы. При этом уровень активности фермента менее 2 %, что вызывает более тяжелые формы болезни: сольтеряющую и вирильную.

Образование стероидов из холестерина происходит через несколько этапов, на каждом из которых действует определенный фермент. Например, 21-гидроксилаза превращает прогестерон в дезоксикортикостерон, а 17-гидроксипрогестерон в дезоксикортизол. Поэтому при дефиците 21-гидроксилазы нарушается синтез кортизола и альдостерона, что регулирует артериальное давление, уровень глюкозы, водно-солевой баланс и помогает организму справляться со стрессом. Из-за накопления гормонов-предшественников и недостатка нужных ферментов происходит избыток андрогенов, вызывающий гормональный дисбаланс и нарушения полового развития.

Работу надпочечников регулируют центры в головном мозге: гипофиз и гипоталамус. При снижении уровня кортизола сигнал тревоги сначала поступает в гипоталамус, а затем в гипофиз, чтобы начать выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего надпочечники к синтезу кортизола. Активная стимуляция приводит к гиперплазии тканей надпочечников.

Регуляция работы надпочечников

При изменениях в гене CYP11B, находящейся на 8-й хромосоме, нарушается работа фермента 11β-гидроксилазы 1-го типа. Этот механизм аналогичен дефициту 21-гидроксилазы, но затрагивает более поздний этап в синтезе стероидов — превращение дезоксикортикостерона в кортикостерон. Дезоксикортикостерон задерживает натрий и воду, вызывая развитие гипертонической формы синдрома и увеличивая артериальное давление.

Рассказано о семи видах ВДКН:

• липоидной гиперплазии коры надпочечников (с мутацией гена, кодирующего белок StAR);
• дефиците 21-гидроксилазы;
• дефиците 11β-гидроксилазы;
• дефиците 20,22-десмолазы;
• дефиците 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы;
• дефиците 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
• дефиците оксидоредуктазы.

В 90 % случаев ВДКН связана с дефицитом 21-гидроксилазы .

В зависимости от клинических проявлений нарушение подразделяют на два вида:

1. Классическая форма:
2. Вирильная — связана с полным дефицитом 21-гидроксилазы, что приводит к нехватке кортизола и избытку андрогенов. При заболевании ещё с внутриутробного периода нарушается развитие половых органов.
3. Сольтеряющая — также связана с полным дефицитом 21-гидроксилазы. Возникает дефицит кортизола и альдостерона, повышается уровень андрогенов. Грубое нарушение гормонального фона проявляется нарушениями полового развития и общими симптомами (например, рвотой и поносом), позже развивается обезвоживание. Если вовремя не начать лечение, ребёнок может погибнуть.
4. Неклассическая (поздняя) форма — связана с неполным дефицитом 21-гидроксилазы. Эту форму ещё называют постпубертатной, так как первые признаки синдрома возникают в подростковом возрасте, ярче всего у девочек .

В мире дефицит фермента 21-гидроксилазы выявляют у одного ребёнка на 14 000 новорождённых. В РФ — у одного на 9 500 детей. На втором месте по распространённости находится дефицит 11β-гидроксилазы — 1 % всех случаев ВДКН (гипертоническая форма). В мире такой дефицит выявляют у одного ребёнка на 100 000 новорождённых. В РФ распространённость данной формы заболевания не изучена. Остальные пять форм описаны лишь в единичных клинических случаях .

Если не обнаружить и не лечить болезнь вовремя, могут возникнуть такие осложнения:

• развитие надпочечниковой недостаточности;
• проблемы с мочевым пузырём (стрессовое недержание мочи, энурез);
• частые инфекции мочевыводящих путей (например, пиелонефрит, уретрит, цистит, простатит);
• нарушения оттока и накопления менструальной крови в матке при её закрытии (гематометра) или во влагалище (гематокольпос);
• моча, попадающая во влагалище (уринокольпос);
• бесплодие и невынашивание беременности;
• депрессия и расстройства личности .

С 2006 года в России проводится скрининг на врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) у всех новорожденных. Для этого берется кровь из пяточки и определяется уровень 17-ОН-прогестерона (17-ОHP) — предшественника стероидных гормонов. При классических формах болезни уровень 17-ОНР значительно повышен: более 300 нмоль/л (100 нг/мл).

Неонатальный скрининг

У девушек для диагностики неклассической формы исследуют кровь на 17-ОНР:

• если есть менструации, то в 5–7-ой день цикла;
• если нет менструации совсем и женщина не беременна, то в любой день.

Диагноз ВДКН подтверждается при уровне 17-ОНР более 30 нмоль/л (10 нг/мл) и исключается при уровне 17-ОНР ниже 6 нмоль/л (2 нг/мл). При двукратно полученных значениях 17-ОНР от 6 до 30 нмоль/л (от 2 до 10 нг/мл) требуется дополнительное исследование гена CYP21A2 .

Предпочтительный метод диагностики в мировой практике — это проба с Синактеном (синтетическим аналогом кортикотропина короткого действия). В России используется адаптированный вариант пробы с регистрированным препаратом длительного действия — Синактеном-депо. Такую пробу проводят только подросткам и взрослым при уровнях 17-ОНР в «серой зоне» (от 6 до 30 нмоль/л), чтобы уточнить наличие или отсутствие неклассической ВДКН.

Протокол пробы:

1. Исследование базального уровня 17-ОНР в раннюю фолликулярную фазу цикла, т. е. на 3–5-й день цикла.
2. Внутримышечное введение Синактена-депо сразу после забора крови.
3. Исследование уровней 17-ОНР и кортизола через 12 и/или 24 часа после инъекции.

При норме уровень 17-ОНР при стимуляции не превышает 30 нмоль/л, а кортизол — 500 нмоль/л. Уровень 17-ОHР более 30 нмоль/л свидетельствует о неклассической форме ВДКН.

Дефицит фермента 11β-гидроксилазы — это диагноз исключения. Если у человека ранее установлена вирильная форма ВДКН, повышено артериальное давление и при исследовании гена CYP21A2 не выявлены типичные мутации, то необходимо определить уровень 11-дезоксикортизола методом тандемной масс-спектрометрии и изучить мутации в гене CYP11B1. Такие анализы проводятся только в специализированных центрах. Самым известным и крупным в России центром этого профиля является Эндокринологический научный центр в Москве.

Для оценки состояния репродуктивной системы и своевременного выявления осложнений ВДКН проводятся инструментальные исследования:

• УЗИ органов малого таза у всех женщин (по показаниям — МРТ малого таза);
• УЗИ органов мошонки у всех мужчин;
• УЗИ/КТ/МРТ надпочечников;
• рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости у всех пациентов независимо от степени компенсации адреногенитального синдрома.

Денситометрия

По показаниям УЗИ/КТ/МРТ можно проводить с рождения, а рентгенденситометрию назначают с 5 лет.

При наличии документов о выявленных заболеваниях и других результатах обследований, их можно показать врачу напрямую или предоставить доступ к своей электронной медкарте.

Консервативное лечение

При стандартных случаях ВДКН рекомендуется постоянное использование гормональной заместительной терапии – приём синтетических глюкокортикоидов (ГК).

На данный момент не существует лекарств, которые бы полностью имитировали выработку кортизола нашим организмом. Для детей предпочтительны ГК с коротким периодом полувыведения, например, Гидрокортизон. У этого препарата период полувыведения короткий – всего 80–120 минут, что упрощает корректировку дозировки.

Взрослым же можно назначать как препараты короткого действия, так и препараты с более продолжительным действием: Преднизолон, Дексаметазон и Метилпреднизолон. При сольтеряющей форме одновременно с ГК назначают минералокортикоиды (Флудрокортизон). Их применяют для удержания натрия и для восстановления баланса веществ в организме, чтобы вернуть саморегуляцию. Дозировку и режим приёма определяет лечащий врач.

При заболеваниях, сопровождающихся повышенной температурой, а также при гастроэнтерите и обезвоживании, операциях и травмах, рекомендуется увеличить дозы ГК в 2-3 раза, так как при стандартных случаях ВДКН организм не вырабатывает достаточно кортизола в ответ на стресс. При неэффективности или невозможности принимать таблетки (например, если ребёнок слишком мал для лекарств), Гидрокортизон вводят внутримышечно или внутривенно.

Нестандартные случаи ВДКН у мужчин и женщин, у которых нет симптомов, не требуют лечения. Исключение составляют мужчины с бесплодием, опухолями надпочечников и опухолями яичек из остаточной надпочечниковой ткани.

Тактика лечения у женщин зависит от степени выраженности гиперандрогении и планов на будущее репродуктивное здоровье. Если женщина не планирует беременность и не имеет сильной гиперандрогении, то применять ГК не обязательно, их можно заменить на симптоматическую терапию – комбинированные оральные контрацептивы и/или антиандрогены. Они помогут бороться с акне, избыточным ростом волос в андрогензависимых зонах, нарушениями менструального цикла и предменструальным синдромом.

Применение ГК рекомендуется при планировании беременности, особенно при бесплодии, повторных случаях потери беременности и выраженной гиперандрогении. В таких ситуациях для лечения нестандартных форм обычно используют Гидрокортизон, Преднизолон, Дексаметазон (но только вне периода беременности), Метилпреднизолон.

Гипертоническую форму ВДКН лечат так же, как и вирильную форму. При повышенном артериальном давлении над возрастной нормой на 95-й перцентиль: для года – выше 102/55 мм рт. ст., для 5 лет – выше 112/70 мм рт. ст., для 10 лет – выше 120/80 мм рт. ст., после 18 лет – выше 140/90 мм рт. ст. Таким пациентам назначают калийсберегающие диуретики (Спиронолактон) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (Нифедипин).

Хирургическое лечение

Первый этап женской гормональной коррекции внешних половых органов (клиторопластика и рассечение урогенитального синуса) рекомендуется проводить в самые первые годы жизни, чтобы обеспечить девочке правильное формирование своего полового самосознания и сохранение психологического комфорта.

Второй этап – построение входа во влагалище (интроитопластика) выполняется во время подросткового возраста после наступления первой менструации. Если проводить интроитопластику в раннем детстве, это может привести к риску стеноза созданного входа во влагалище, что потребует повторного вмешательства (бужирование влагалища).

Прочие методы лечения

При беспокойстве из-за избыточного роста волос в андрогензависимых зонах рекомендуется провести процедуру удаления волос.

В очень редких случаях при тяжёлой сольтеряющей форме ВДКН и гиперандрогении, которая плохо поддается консервативному лечению, может быть рекомендовано удаление надпочечников (адреналэктомия) с последующей постоянной гормонотерапией.

Последствия от лечения глюкокортикоидами

Отдаленные осложнения, связанные с лечением и передозировкой глюкокортикоидами:

• избыточный вес и ожирение;
• нарушения липидного обмена;
• гипертония;
• нарушение обмена углеводов, сахарный диабет;
• синдром Иценко — Кушинга;
• толстение внутренних и средних оболочек сосудистой стенки артерий – прогрессирование атеросклероза;
• увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• нарушение обмена костного вещества (снижение роста костей, снижение минеральной плотности костной ткани).

Отдаленные осложнения, связанные с лечением и недостаточностью глюкокортикоидов:

• новообразования надпочечников;
• опухоли яичек из остаточной надпочечниковой ткани;
• снижение репродуктивной функции, бесплодие.

Для избежания осложнений важно точно следовать указаниям врача по приему препаратов. При ухудшении состояния необходимо сообщить об этом врачу, и он скорректирует лечебную схему.

Прогноз для классических и гипертонической форм определяется своевременным установлением диагноза, правильным лечением, соблюдением медикаментозной терапии и результатами операций у девочек с нарушениями формирования пола. Успешность операции зависит от опыта хирурга и послеоперационного периода.

В целом ВДКН — лечимое заболевание. Пациенты, получающие правильное лечение и регулярное наблюдение со стороны врачей, могут вести нормальный образ жизни.

Задержка в диагностике смешанной формы ВДКН может привести к летальному исходу, но это случается редко из-за возможности скрининга после рождения для быстрого выявления болезни.

Прогноз для неклассической формы заболевания обычно благоприятный. У 68 % женщин сохраняется репродуктивная функция, и они могут забеременеть без ГК. Однако пациенткам важно планировать беременность, чтобы учесть риск рождения ребенка с адреногенитальным синдромом.

Если оба родителя являются носителями мутации и в семье уже есть дети с ВДКН, вероятность рождения больного ребенка составляет 25 % .

Пренатальная диагностика ВДКН включает:

• измерение уровня 17-OHP в амниотической жидкости;
• HLA-типирование клеток плода;
• молекулярный анализ гена CYP21A2 у плода;
• неинвазивное пренатальное тестирование материнской плазмы.

Эти методы помогают родителям и врачам готовиться к рождению ребенка, подтверждать диагноз и начинать лечение вовремя.

1. Обновленные методы диагностики и лечения наиболее распространенных форм врожденной дисфункции коры надпочечников: Шепелькевич А. П., Лузан А. М., Градуша А. В. // Рецепт. — 2020. — Т. 23. — № 2–3. — С. 416–429.
2. Адреногенитальный синдром: прошлое, настоящее и будущее в работе Карева М. А., Орлова Е. М. // Проблемы эндокринологии. — 2011. – Т. 57. — № 1. — С. 66–70.
3. Клинические рекомендации по врожденной дисфункции коры надпочечников: Мокрышева Н. Г., Мельниченко Г. А., Адамян Л. В. и коллеги // Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18. — № 3. — С. 345–382.
4. Федеральные клинические рекомендации для детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников от Карева М. А., Чугунов И. С. // Проблемы эндокринологии. — 2014. — Т. 60. — № 2. — С. 42–50.
5. Случай из практики: Гирш Я. В., Курикова Е. А. о врожденной дисфункции коры надпочечников // Вестник СурГУ. Медицина. — 2020. — Т. 44. — № 2. — С. 46–53.
6. Последствия глюкокортикоидной терапии у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников: Молашенко Н. В., Сазонова А. И., Трошина Е. А., Калинченко Н. Ю. // Проблемы эндокринологии. — 2010. — Т. 56. — № 5. — С. 15–22.
7. Осложнения у девочек с нарушением формирования пола и гипоспадией: Аникиев А. В., Володько Е. А., Бровин Д. Н. и др. // Эндокринная хирургия. — 2019. — Т. 13. — № 2. — С. 89–94.
8. Неадекватное лечение классической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у мужчин: Шифман Б. М., Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А. и соавт. // Ожирение и метаболизм. — 2019. — Т. 16. — № 4. — С. 90–102.
9. Диагностические и лечебно-профилактические мероприятия для пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников во взрослом возрасте: Мельниченко Г. А., Трошина Е. А., Молашенко Н. В. и коллеги // Consilium Medicum. — 2016. — Т. 18. — № 4. — С. 8–19.
10. Физиологические основы этиологии, диагностики и лечения нарушений коры надпочечников: синдром Кушинга, недостаточность надпочечников и врожденная гиперплазия надпочечников // Compr Physiol. — 2014. — № 2. — Р. 739–769. ссылка
11. Расстройства развития пола: классификация, обзор и влияние на фертильность // J Clin Med. — 2020. — № 11. — Р. 3555.ссылка
12. Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная дефицитом 21-гидроксилазы // Endocr Rev. — 2000. — № 3. — Р. 245–291.
13. Врожденная гиперплазия надпочечников // KidsHealth. — 2018.