Болезнь Гиппеля — Линдау (ангиоматоз сетчатки) - симптомы и лечение

Врожденное сосудистое заболевание Гиппеля — Линдау (англ. Von Hippel — Lindau disease) характеризуется образованием сосудов (энгиом) в сетчатке, центральной нервной системе, внутренних органах и железах внутренней секреции.

Ангиома сетчатки глаза при болезни Гиппеля — Линдау

Ангиоматоз сетчатки и церебральный ангиоматоз — синонимы болезни Гиппеля — Линдау.

Это наследственное заболевание входит в группу нейрокожных патологий, характеризующихся поражением кожи, нервной системы, сетчатки и органов.

К этой группе относятся также нейрофиброматоз Реклингхаузена, туберозный склероз и болезнь Стёрджа — Вебера.

Причиной заболевания является мутация в гене VHL, ответственном за опухоли.

Болезнь названа в честь двух врачей: Ойгена фон Гиппеля и Арвида Линдау, обнаруживших опухоли в глазу и головном мозге.

Распространение

Болезнь Гиппеля — Линдау довольно редкая: в мире на каждые 32-36 тысячи живорожденных. Не зависимо от пола и этнической принадлежности, церебральный ангиоматоз может поражать всех.

У многих больных заболеванием встречаются родственники с таким же диагнозом из-за аутосомно-доминантного наследования.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Как и у других аутосомно-доминантных нарушений, возможно появление новых мутаций у здоровых родителей, что приводит к заболеванию у потомства.

Болезнь может проявляться в любом возрасте, но чаще всего обнаруживается в возрасте 15-35 лет. Хотя ангиоматоз сетчатки у детей до 10 лет диагностируется редко, после 60 лет заболевание встречается еще реже.

Если обнаружены симптомы идентичные, лучше проконсультироваться у врача. Самостоятельное лечение может нанести вред вашему здоровью!

Заболевание Гиппеля — Линдау часто вызывает поражения глаз. Эти поражения связаны с возрастанием гемангиобластомы сетчатки — доброкачественных сосудистых новообразований, которые обнаруживаются в 85 % случаев заболевания. Гемангиобластомы могут быть одиночными или множественными, они могут развиваться как на одном, так и на обоих глазах. При заболевании Гиппеля — Линдау в 33 % случаев гемангиобластомы бывают множественными, а в 50 % поражают оба глаза.

Гемангиобластома сетчатки при заболевании Гиппеля — Линдау

Поражение сетчатки обычно обнаруживается у людей в возрасте 29 лет. При этом специфических жалоб не возникает. На видимые признаки заболевания нельзя самому обратить внимание, поэтому человек просто не может его выявить. Если опухоль не занимает центральной области зрения, то часто она протекает бессимптомно и врач обнаруживает ее при осмотре глазного дна «случайно».

При центральном расположении опухоли пациенты могут жаловаться на ухудшение зрения: двоение и рябь в глазах, искажение объектов. Это происходит из-за воздействия на область наилучшего зрения (макула) или снижения поля зрения. Иногда случаются гемофтальмы (кровоизлияния внутри глаза), что также резко снижает зрение и заставляет человека обратиться к врачу.

Гемофтальм

Поражение глаз тесно связано с поражением центральной нервной системы и внутренних органов. Поэтому помимо снижения зрения отмечаются неврологические жалобы: головные боли в стиле мигрени, головокружения, шум в голове, эпилептические припадки, тошнота, повышение артериального давления.

Иногда заболевание может начаться агрессивно, например, с кровоизлияния в оболочки мозга или с развития явной очаговой симптоматики. Очаговое поражение головного мозга характеризуется центральным парезом левой руки и ноги (ослаблением мышечной силы), нарушением речи и прочим. Это происходит, когда поврежденный участок мозга теряет свою функцию.

Спонтанные кровоизлияния могут происходить как в головном мозге, так и в спинном. Симптоматика будет зависеть от того, куда излиться кровь. В головном мозге процесс будет происходить по типу субарахноидального кровоизлияния, то есть кровь попадет в пространство между паутинной и мягкой мозговыми оболочками. В этом случае характерна общемозговая симптоматика (колющая головная боль, тошнота, головокружение), появление менингеальных признаков (например, скованность мышц затылка) и повышение температуры тела. Однако риск кровоизлияния низок, а при опухолях меньше 1,5 см его практически не возникает.

Гипомангиобласты, формирующиеся при заболевании Гиппеля — Линдау, представляют собой доброкачественные опухоли, образующиеся из гипомангиобластов. Гипомангиобласты — это эмбриональные клетки, которые в последующем могут стать предками клеток крови и клеток внутренней оболочки сосудов.

Опухоли глаза растут из составляющих нейросенсорной сетчатки и диска зрительного нерва. Причиной необычного роста является мутация в противоопухолевом гене VHL, расположенном на коротком плече хромосомы 3 (локус 3p25-26). Поскольку процесс идет на уровне генетического материала, болезнь влияет на весь организм.

Хромосома 3, ген VHL

Мутация гена VHL блокирует синтез противоопухолевого белка pVHL или нарушает его производство, что приводит к образованию дефективного белка. Белок pVHL выполняет ряд функций: регулирует старение клеток, толерантность к кислороду, передает сигналы цитокинов, контролирует сборку нормальной фиброкинетической матрицы (каркаса для клеток). При нарушении гена эти процессы нарушаются.

Клетки с дефективным белком pVHL не могут удерживать свой рост, их способность к дифференцировке, т.е. к приобретению определенных свойств и превращению в другие типы клеток, снижена.

Одной из функций белка pVHL является разложение факторов транскрипции HIF1a и HIF2a. Эти факторы синтезируются в условиях кислородной недостаточности (гипоксии) и при повышенной активности способствуют развитию онкологических заболеваний.

Без белка pVHL клетки не могут расщеплять HIF1a и HIF2a. В результате их уровень возрастает как при гипоксии, и начинается гипоксический ответ: клетки начинают интенсивно вырабатывать специфические вещества для преодоления кислородной недостаточности: эритропоэтин, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста тромбоцитов. Эти вещества отвечают за формирование новых сосудов, а при избыточной активности провоцируют опухолевый рост. Именно из-за аномального образования новых сосудов гипомангиобласты являются высокоаскулярными опухолями, т.е. хорошо кровоснабжаемыми.

Вновь образованные сосуды характеризуются повышенной проницаемостью, что приводит к выделению ультрафильтрата плазмы в окружающие ткани, вызывая отек и развитие кисты.

Гистологически гемангиобластома сетчатки состоит из больших капилляров с нормальным эндотелием, базальной мембраны и перицитов (клеток сосудистых мембран) с астроцитами, содержащими большие, заполненные липидами, вакуоли, разделяющие сосудистые каналы.

На основе результатов флюоресцентной ангиографии можно выделить 5 этапов развития ангиоматоза сетчатки. Это метод исследования, позволяющий оценить состояние микроциркуляции в сосудах сетчатки.

• Первая стадия характеризуется появлением опухоли в виде красного пятна без активных сосудов. Контрастное вещество остается внутри сосудов.
• Вторая стадия характеризуется наличием слегка выступающего красного узла с активными, но минимальными питающими сосудами. В определенный момент контрастное вещество может выходить за пределы сосудистого русла (ликедж) или «подтекать».
• Третья стадия характеризуется наличием выступающего округлого узла, наличием экссудата и кровотечения из сосудов. В этой стадии контрастное вещество полностью просачивается из сосудистого русла, присутствуют питающие сосуды и микроаневризмы в окружающей сетчатке.
• Четвертая стадия предполагает наличие ангиомы с экссудативной отслойкой сетчатки.
• Пятая стадия является терминальной и характеризуется тотальной экссудативной отслойкой сетчатки, что приводит к значительной потере зрения.

Осложнения при расстройстве Хиппеля — Линдау разделяются на глазные и системные.

Глазные осложнения

Считается, что гемангиобластомы могут оставаться неизменными на протяжении длительного времени, но как правило, они медленно и стабильно увеличиваются. Рост опухоли представляет собой угрозу, так как может привести к нескольким проблемам:

• поражению центра сетчатки (макула);
• гемофтальму;
• развитию катаракты (затемнению хрусталика);
• повреждениям зрительного нерва;
• отслоению сетчатки;
• вторичной неоваскулярной глаукоме (из-за роста сосудов);
• субатрофии глазного яблока.

Отслоение сетчатки

В 9 % случаев обнаруживается ангиома-ассоциированная эпиретинальная мембрана — рост специфической плёнки по области центрального зрения.

Системные осложнения

Многочисленные системные осложнения обусловлены тенденцией гемангиобластом к злокачественным изменениям. Хотя опухоли сетчатки редко становятся злокачественными, опухоли почек чаще всего изначально злокачественные. Опухоли головного мозга всех типов считаются злокачественными, так как они занимают место в черепе.

Почечно-клеточная карцинома (RCC) входит в десятку наиболее распространённых злокачественных заболеваний. Именно RCC чаще всего приводит к смерти пациентов с расстройством Хиппеля — Линдау. Поражение почек происходит примерно в 60 % случаев. Обычно это осложнение развивается у людей в возрасте 44 лет, что на 20 лет раньше, чем у остального населения.

Риск развития RCC увеличивается с возрастом, и к 60 годам он составляет около 70 %. Эти данные подчеркивают важность проведения стандартных визуализирующих исследований почек: ежегодного УЗИ, радиологической диагностики почек (при необходимости), компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Опухоль почки

При расстройстве Хиппеля — Линдау новообразования чаще всего появляются в мозжечке и спинном мозге. Примерно у 70 % пациентов имеется одна или несколько гемангиобласт. Как и все опухоли мозжечка, гемангиобласт могут вызывать слоговую речь, изменение почерка, нистагм, тремор, нарушение координации и т. д.

В отличие от случайных одиночных опухолей без генетических дефектов, у пациентов с расстройством Хиппеля — Линдау часто встречаются несколько гемангиобластов вдоль позвоночника. Обычно они возникают в шейном и грудном отделе спинного мозга и растут внутри. Проявления зависят от поражённого участка.

10-20 % пациентов с расстройством Хиппеля — Линдау страдают от феохромоцитом . Эти нейроэндокринные опухоли надпочечников обычно доброкачественные. Они могут протекать без симптомов или вызывать эпизодическое или стойкое артериальное давление, иногда до аномально высоких значений. Чаще феохромоцитомы наблюдаются у более молодых пациентов (в среднем 30 лет). Пациентов и членов семей из группы риска наличие феохромоцитомы проверяется стандартными биохимическими методами и УЗИ.

Феохромоцитома

Поражения поджелудочной железы встречаются у пациентов в 35-70 % случаев. Чаще всего это кисты. Порой возникают нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Они обладают потенциалом для метастазирования в печень.

Папиллярные цистаденомы придатка яичка обнаруживаются примерно у половины мужчин с расстройством Хиппеля — Линдау. Эти доброкачественные кисты обычно протекают без симптомов и не требуют лечения.

Обнаружение гемангиобластом в обоих глазах у пациента может указывать на наличие болезни Гиппеля — Линдау. При офтальмологическом обследовании проводится стандартный осмотр окулиста с применением дополнительных методов исследования:

• УЗИ глаза с режимом допплерографии — оценка сосудистого рисунка;
• флуоресцентная ангиография сетчатки — контрастирование сосудов сетчатки;
• оптическая когерентная ангиография (ОКТ-ангиография) для изучения особенностей микроциркуляции и объема опухоли.

При обследовании при ангиоматозе сетчатки врач обнаруживает специфическую картину глазного дна: в периферической части сетчатки, часто в нижнем сегменте, имеются шаровидные красноватые выпуклости. Это и есть описанные ранее капиллярные гемангиобластомы. К ним подходит несколько крупных крученых питающих сосудов.

Гемангиобластома сетчатки во время осмотра глазного дна

Ангиома диска зрительного нерва характеризуется расширенными капиллярами на его поверхности. При развитии гемангиобластомы весь диск зрительного нерва становится покрытым и выступает в виде выпуклого розоватого узелка, состоящего из множества сосудов.

Самым эффективным методом диагностики ранних поражений сетчатки при болезни Гиппеля — Линдау является флуоресцентная ангиография, показывающая питающие и отводящие сосуды новообразования. Так как контрастный препарат пока не зарегистрирован в России, важную роль играет ОКТ-ангиография, позволяющая изучить микрососудистую сеть без введения контраста.

Если существует подозрение на распространение опухолей за пределы глаза, рекомендуется проведение дополнительных исследований: КТ и МРТ в различных режимах.

При установлении диагноза «болезнь Гиппеля — Линдау» требуется консультация генетика. Генетическое тестирование на мутации в гене требует полного охвата кодирующих областей, и метод обладает примерно 80% чувствительности.

Возможно использовать анализ саузерн-блоттинга. Этот метод используется в молекулярной биологии для определения конкретной последовательности ДНК в образцах. Он способен выявить практически все возможные виды мутаций.

Наследственные заболевания практически невозможно полностью излечить, но соблюдение следующих рекомендаций может значительно улучшить качество жизни пациентов:

• Проводить физические упражнения, исключая контактные бои из-за возможного повреждения поджелудочной железы и надпочечников.
• Избегать работы на химических заводах.
• Следовать специальной диете для людей с болезнью Гиппеля — Линдау, которая была разработана сообществом пациентов VHL Family Alliance. Диетические рекомендации больше основаны на здравом смысле и опыте пациентов, чем на клинических исследованиях. Например, рекомендуется увеличить потребление злаков, различных видов капусты, свежих овощей и фруктов, снизить потребление животного белка (рыбы, птицы), ограничить употребление алкоголя и табачных изделий из-за риска развития рака почек. Такое питание способствует увеличению естественных антиоксидантов и снижает белковую нагрузку на организм.

Болезнь Гиппеля — Линдау обычно прогрессирует, и поэтому для сохранения зрения необходимо начинать офтальмологическое лечение сразу после установки диагноза. Лечение может включать динамическое наблюдение, а при необходимости применяются хирургические методы:

• Фотокоагуляция границ опухоли (лазерная коагуляция) — обожжение участков сетчатки лазером определенной мощности.
• Брахитерапия — направленное облучение опухоли глаза.
• Криотерапия опухоли — уничтожение опухоли с помощью холода.
• Пломбирование склеры в случае отслойки — хирургическая операция, которая обеспечивает сращивание сетчатки с сосудистой оболочкой в зоне отслойки при помощи установки на склеру фиксирующих пломб.
• Фотодинамическая терапия — лечение опухолей, при котором специальные препараты (фотосенсибилизаторы) накапливаются в патологических клетках, а затем направленный луч света разрушает эти клетки.
• Хирургия стекловидного тела (витреоретинальная хирургия).

Базовым лечением при небольших периферических гемангиобластомах сетчатки является лазерная фотокоагуляция. Эффективность лазерной коагуляции опухоли зависит от её размеров и местоположения. Наилучшим образом поддаются лечению маленькие гемангиобластомы (до 3 мм) в центре и на средней периферии. Опухоли большего размера или на краю периферии, наоборот, хуже поддаются лечению лазером.

Фотокоагуляция границ опухоли

Более крупные поражения лечат криотерапией или лучевой терапией с использованием рутениевых бляшек или протонного пучка . При ангиомах больших размеров, расположенных вне диска зрительного нерва, возможно применение брахитерапии.

В запущенных случаях может быть показана витреоретинальная хирургия — хирургическое вмешательство на сетчатке и стекловидном теле. Этот метод используется для лечения осложнений, таких как эпиретинальная мембрана (образование пленки на сетчатке глаза) или отслойка сетчатки. А также для эндолазерной коагуляции или первичной резекции (удаления) гемангиобластом сетчатки .

Лечение гемангиобластомы сетчатки, расположенной близко к области выхода зрительного нерва (юкстапапиллярная гемангиобластома), сложнее, поскольку разрушение нервных волокон может привести к выпадению полей зрения.

Если опухоль протекает бессимптомно, то показано только динамическое наблюдение. При симптоматической юкстапапиллярной гемангиобластоме применяют лазерную коагуляцию, внешнее лучевое облучение с использованием фотонов или протонов, витрэктомию (удаление стекловидного тела) с применением фотокоагуляции или криокоагуляции, а также стандартную фотодинамическую терапию.

В последние годы предлагается терапия ингибиторами ангиогенеза, т. е. препаратами, которые подавляют рост новых кровеносных сосудов. Такое лечение подразумевает использование системной антиангиогенной терапии, а также её сочетание с интравитреальной терапией (введением препарата в стекловидное тело), которая облегчает доступ лекарств к опухоли. Ингибиторы ангиогенеза уменьшают макулярный отёк без влияния на размеры опухоли .

Многообразие этого заболевания требует участия нейрохирурга, уролога, хирурга, эндокринолога и других специалистов. Некоторым пациентам необходимо хирургическое лечение опухолей почек и мозга.

Консультация генетика-врача играет решающую роль, так как затрагивает всех членов семьи и имеет большое значение при планировании беременности.

В среднем пациенты, страдающие от болезни Гиппеля-Линдау, живут 49 лет. Однако в последнее время благодаря раннему выявлению и внимательному мониторингу удалось увеличить продолжительность и качество их жизни.

Своевременное обнаружение опухолей в сетчатке при оказании медицинской помощи может предотвратить серьезную потерю зрения. Людям с этим заболеванием важно постоянно следить за своим здоровьем: измерять артериальное давление, проверять работу почек, регулярно посещать офтальмолога, делать УЗИ органов брюшной полости ежегодно и МРТ головного мозга по медицинским показаниям раз в 2-3 года.

Профилактики данного заболевания не существует. Важную роль играет генетическое консультирование перед планированием беременности в случае, если у кого-то из семьи имеется данная патология. В редких ситуациях, когда у больного не выявляется генетическая мутация, все близкие родственники должны проходить ежегодные медицинские обследования и соответствующий скрининг до достижения 60 лет. Этот скрининг включает в себя стандартное исследование крови и мочи, УЗИ органов брюшной полости, почек, осмотры врачей и другие процедуры.

1. Исследование фотодинамической терапии ангиоматоза сетчатки (болезнь Гиппеля) с использованием препаратов хлоринового ряда провели Белый Ю. А., Терещенко А. В., Володин П. Л. в журнале «Рефракционная хирургия и офтальмология» в 2007 году. Результаты опубликованы на страницах 16-21.
2. Группа ученых под руководством Yifan Lu, Jay C Wang, Rebecca Zeng, Tatsuo Nagata, Raviv Katz, Shizuo Mukai, John B Miller обнаружила изменения в ретинальных микроосудах при болезни фон Хиппеля-Линдау с помощью оптической коэксиальной томографии ангиографии. Статья опубликована в журнале «PLoS One» в 2020 году. ссылка
3. Клинический атлас по ОКТ-ангиографии представил Бруно Лумбросо в переводе на русский язык в издательстве Панфилова в 2017 году. Объем издания составляет 188 страниц.
4. Методы лазерной хирургии при сосудистой патологии глазного дна описали А. Г. Щуко и коллеги в издании «Офтальмология» в 2014 году. В книге содержится 250 страниц.
5. В экспертном обзоре «Expert Review of Ophthalmology» 2011 года Николаос Е. Бехракис и Клаус-Мартин Кройзель рассмотрели ретинальные сосудистые опухоли у взрослых. Публикация содержит информацию на 1-15 страницах.
6. Л. П. Айелло, Д. Дж. Джордж, М. Т. Кейхил и др. сообщили о быстром и длительном восстановлении функций зрения у пациента с синдромом фон Хиппеля-Линдау после системной терапии ингибитором рецепторов сосудистого эндотелиального ростового фактора SU 5416 в журнале «Офтальмология» в 2002 году. ссылка
7. Эксперты по нейрохирургии Джошуа Дж. Уинд и Расселл Р. Лонсер изучили подходы к управлению ЦНС-поражениями, ассоциированными с болезнью фон Хиппеля-Линдау в «Expert Rev Neurother» 2011 года. Исследование занимает 1433-1441 страницы.
8. Генетическое исследование болезни фон Хиппеля-Линдау провели Э. Р. Махер, Л. Айслайус, Дж. Р. Йейтс и коллеги в журнале «J Med Genet» в 1991 году. Публикация содержит информацию на 443-447 страницах. ссылка
9. Долгосрочную естественную историю гемангиобластом у пациентов с болезнью фон Хиппеля-Линдау изучали Дж. М. Аммерман, Р. Р. Лонсер, Дж. Дамброзия, Дж. А. Батман, Э. Х. Олдфилд в журнале «J. Neurosurg» в 2006 году. Статья занимает 248-255 страницы. ссылка
10. Николаос Е. Бехракис и Клаус-Мартин Кройзель взглянули на диагностику и лечение ретинальных опухолей у взрослых в экспертном обзоре «Expert Review of Ophthalmology» 2011 года. Исследование занимает 347-361 страницы.
11. Риск кровоизлияния в гемангиобластомах центральной нервной системы оценили С. Гласкер и В. В. Ван Вельтховен в журнале «Neurosurgery» в 2005 году. Статья занимает 71-76 страницы; обсуждение также на 71-76 страницах. ссылка